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全球首例肺干细胞移植人体临床试验
来源: | 作者:pmo75b378 | 发布时间: 2018-10-18 | 675 次浏览 | 分享到:

肺、心、肝、肾等人体大型器官损伤后的再生修复一直是现代生物医学的重要难题。统计数据表明,肺部损伤性疾病在导致人类死亡原因中排名第三位。中国每年有数以千万计的肺部疾病患者忍受着巨大的痛苦,甚至受到严重的死亡威胁,而传统的药物或手术治疗的疗效和安全性并不令人满意。干细胞,或许是这些患者的最后希望。


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  美国教授Frank McKeon一起工作时即在小鼠肺内发现了p63+/Krt5+的成体干细胞具有再生肺脏的潜能。其部分成果发表在Nature期刊上,引起了业界的震动。经过持续不断地探索,在肺部支气管上皮的凹陷皱褶位置,发现了零星的SOX9+标记的基底层细胞(SOX9+ Basal Cell, BC)具有肺干细胞的潜能。运用支气管镜刷检的方法,从微量的成人活体样本中尝试分离扩增这类肺干细胞。每一次刷检取得的细胞中,大约有0.2%的细胞是肺干细胞。经过不断尝试,最终建立起一套完善的体系,可以从少至单个干细胞起始,对细胞进行大规模克隆样扩增。扩增多个代次之后的干细胞依然保持遗传性状和分子表型的稳定。


  从此之后,无论针对健康人还是肺病患者,都可以运用这套功能强大稳定的系统对其肺干细胞进行分离扩增。该论文的共同第一作者、斯坦福大学海归马煜博士还亲手培养了自己的肺干细胞。


  为了检验肺干细胞再生肺组织的能力,将肺病患者的肺干细胞标记上GFP荧光之后,经气管移植到免疫缺陷小鼠受损的肺内。移植之后三周,可以看到人的肺干细胞大面积整合到小鼠的肺内,形成了“人-鼠嵌合肺”。进一步的组织学分析表明,干细胞移植成功地在小鼠肺内再生出了人的支气管和肺泡结构。更重要的是,人的肺泡周围还募集了小鼠的毛细血管。通过纳米金追踪技术显示,这些新生的肺泡和毛细血管是有功能的。接受干细胞移植之后的小鼠肺内纤维化损伤区域被新生的人体肺泡替代。动脉血气分析表明小鼠的肺功能也得到了恢复。


  值得一提的是,研究人员发现只有从肺部支气管来源的成体干细胞才具有再生肺脏的功能。而其它部位来源的干细胞,无论是上皮组织干细胞还是间充质干细胞,都不具备再生肺组织的功能。由此可见,成体干细胞在组织再生功能方面,是非常“专一”的。此外,研究人员还发现如果将一种临床上抗肺纤维化的药吡菲尼酮与肺干细胞一起应用到动物身上,可以进一步提升移植效率——这一过程与TGFβ/Smad信号转导通路有密切关联。


  一系列动物试验的成功引起了呼吸科医生和肺病患者的密切关注,迫切希望将这一新的肺干细胞移植与再生技术用到临床上。经过前期对细胞生产制备工艺流程的充分验证和动物试验数据的长期观察,从而正式启动了世界首个基于干细胞的肺脏再生临床试验。


  支气管扩张是肺部结构的一种永久性损伤,其病因主要是气道细胞受损导致支气管结构的塌陷扩张变形。该论文中描述的两位支气管扩张患者是最早接受自体肺干细胞移植的,距论文发表已有超过一年半的时间。移植一年之后两位患者均自述咳嗽、咳痰和气喘等症状出现改善。CT影像学显示其中一位患者的支气管扩张结构一年之后呈现局部修复情况。肺功能检测提示移植干细胞一个月之后肺功能并未好转,而三个月之后各项肺功能即开始出现好转并保持到一年之后,这次干细胞移植效果是很成功的。作为全球首例探索,一开始我们心里也有点担心,毕竟没有前人经验可以参考。现在临床效果能观察到,病人和我们医生都很开心。当然,我们后续还要继续扩大样本量,增加对照组,进行长期持续的观察。此项治疗的安全性和有效性很大程度上都是取决于细胞本身,细胞质量就是生命。


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