近日，华盛顿大学医学院的RyanC.Fields和ToddA.Fehniger团队发表在《Clinical Cancer Research》上的临床前研究表明：由细胞因子诱导的 NK细胞可以有效治疗患有人类黑色素瘤的小鼠。在21天的实验期间，肿瘤缩小到几乎无法检测到的程度，并且NK细胞在大多数情况下阻止了肿瘤复发。

一、CAR-T的瓶颈

近年来，随着免疫疗法的不断进展，多种恶性肿瘤的治疗方式发生了巨大改变。

其中嵌合抗原受体基因修饰的T细胞(CAR-T)疗法无疑是新型抗癌疗法中的“超级明星”。它在血液肿瘤领域的应用取得了很好的疗效，越来越多的CAR-T产品陆续上市。但CAR-T疗法目前所展现出的疗效主要集中于血液系统肿瘤，在治疗体量更大的实体瘤时，仍存在疗效不足、无法有效靶向目标等问题。NK细胞作为人体抵抗癌细胞和病毒感染的第一道防线，具有对肿瘤的直接溶解活性，可非特异性直接杀伤肿瘤细胞，这种天然杀伤活性既不需要抗原致敏，也不需要抗体参与，且无MHC限制。

二、NK细胞的独特优势

NK细胞又称自然杀伤细胞(Natural Killer Cell)，是机体的一类固有免疫细胞，主要分布于外周血、肝脏和脾脏。

除了具有强大的杀伤功能外，还具有很强的免疫调节功能，与机体其他多种免疫细胞相互作用，调节机体的免疫状态和免疫功能。

那么对比CAR-T细胞，它究竟具有哪些优势呢，主要是以下三点：

1、更安全

与其他免疫细胞相比，NK细胞在癌症免疫治疗中反应快速，并且不会引发移植物抗宿主病(GvHD)，甚至没有细胞因子释放综合征(CRS)，并且没有神经毒性，也更少导致脱靶效应。

2、更多来源

NK细胞可以从不同来源产生，如外周血、脐带血、胚胎干细胞、诱导性多能干细胞(iPS)，甚至NK-92细胞系。

3、更多适应症

CAR-T疗法在实体瘤中的治疗效果并不像治疗血液肿瘤那么显著。利用较成熟的CAR技术修饰其他效应细胞来治疗肿瘤，同样是具有基础研究和临床意义的。

NK细胞被认为是更有潜力用CAR模式构建来治疗恶性肿瘤的，特别是在治疗实体瘤方面，可能比构建的CAR-T细胞的治疗效果更理想。

三、NK细胞杀死癌细胞的机制

NK细胞已经被广泛应用到癌症等疾病的临床研究当中。那么，NK细胞究竟是如何帮助人们抗癌的呢？

发表于《Stem Cell Research & Therapy 》的一篇综述详细介绍了NK细胞的生物学特征，以及通过各种手段延长其寿命和增强抗癌功能。NK细胞主要利用颗粒胞吐和免疫调节功能杀死靶细胞。NK细胞可释放穿孔素、颗粒酶，穿孔素在靶细胞表面穿孔，使颗粒酶进入靶细胞并诱导靶细胞凋亡。

同时分泌大量的细胞因子，如ifn-v、tnf-x、gm-csf等，直接作用于靶细胞，或通过进一步激活其他种类免疫细胞攻击靶细胞，靶细胞进入程序性凋亡状态。与此同时，NK细胞一直被认为是短暂的、非特异性的，并且不能记住先前的抗原。

当然，最近也有研究支持NK细胞记忆的存在。类似记忆的特征可以通过IL-12、IL-15和IL-18等细胞因子短期激活NK细胞而产生，称为细胞因子诱导记忆样NK细胞（CIML NK细胞），从而延长其寿命和增强抗癌功能。

四、NK细胞21天消灭黑色素瘤

华盛顿大学医学院的Ryan C. Fields和Todd A. Fehniger团队在小鼠和人类细胞中进行的临床前研究表明，从黑色素瘤开始，基于这种增强型NK细胞的免疫疗法也可以有效对抗实体瘤。相关研究结果发表在《ClinicalCancerResearch》上。

在本项研究中，尝试了来自健康人和黑色素瘤患者的人类NK细胞，发现黑色素瘤中的NK细胞表现出降低细胞毒性潜力，从健康供体和黑色素瘤患者分化而来的记忆样NK细胞显示出增强的IFN-g产生能力和对黑色素瘤靶标的细胞毒性。

结果表明，由细胞因子诱导的记忆样（ML） NK细胞可以有效治疗患有人类黑色素瘤的小鼠。在许多模型小鼠中，肿瘤缩小到几乎无法检测到的程度，并且在21天的实验期间，记忆样（ML） 细胞在大多数情况下阻止了肿瘤复发。

研究者说：“我们的研究证明了记忆样（ML） NK细胞细胞对黑色素瘤的反应更好的原理，并为这些细胞在晚期黑色素瘤中的首次人体临床试验奠定了基础”。