摘要：造血干细胞使用一种意想不到的方法来去除错误折叠的蛋白质，并且该通路的活性会随着年龄的增长而下降。然而，促进 aggrephagy 途径可能有助于预防与年龄相关的疾病。资料来源：加州大学圣地亚哥分校

在人类不断寻求长生不老药的过程中，科学一直指向干细胞。越来越多的研究表明，保持干细胞健康可以延长健康寿命，新发现表明保持干细胞干净整洁是不可或缺的一步。

在 2023 年 3 月 21 日发表于 Cell Stem Cell的一项研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现，血液干细胞使用一种意想不到的方法来去除其错误折叠的蛋白质，并且该途径的活性会随着年龄的增长而降低。作者说，加强这种专门的垃圾处理系统可以帮助预防与年龄有关的疾病。

该研究的重点是造血干细胞 (HSC)，即我们骨髓中的细胞，它们会在我们的一生中产生新的血液和免疫细胞。当它们的功能减弱或丧失时，就会导致血液和免疫系统疾病，例如贫血、血液凝固和癌症。

“干细胞长期存在于其中，”资深研究作者、加州大学圣地亚哥分校医学院副教授 Robert Signer 博士说。“他们对长寿的需求要求他们与体内所有短命细胞的连接方式不同。” 

让干细胞保持快乐的关键是维持蛋白质稳态。先前的研究表明，包括 HSC 在内的干细胞合成蛋白质的速度比其他细胞类型慢得多，质量优先于数量。这有助于他们在这个过程中犯更少的错误，因为错误折叠的蛋白质如果允许积累会对细胞产生毒性。

尽管如此，一些错误或蛋白质损坏是不可避免的，因此研究人员着手了解干细胞如何确保这些蛋白质被正确丢弃。

在大多数细胞中，受损或错误折叠的蛋白质会被单独标记以进行处理。一种叫做蛋白酶体的移动蛋白质破坏者然后找到标记的蛋白质并将它们分解成它们原来的氨基酸成分。

但在这项新研究中，研究人员发现 HSC 中的蛋白酶体活性特别低。这让团队感到困惑：如果去除受损蛋白质对干细胞如此重要，为什么蛋白酶体的活性较低？

通过一系列后续实验，该团队发现 HSC 使用完全不同的系统。在这里，受损和错误折叠的蛋白质被收集并运输到称为聚集体的簇中。一旦聚集到一个位置，它们就会被溶酶体（一种含有消化酶的细胞器）在称为聚合吞噬的过程中集体破坏。 

“这里非常不寻常的是，这条通路被认为只会被触发为极端压力反应，但它实际上是干细胞使用的正常生理通路，”Signer 说。

“这强调了干细胞预防压力以保持健康和长寿的重要性。” 

那么为什么这个不同的系统呢？蛋白酶体方法的一个主要优点是它可以立即分解蛋白质，产生氨基酸，细胞可以重新利用这些氨基酸来构建新蛋白质。但干细胞对构建新蛋白质的兴趣不大。

该研究的重点是造血干细胞 (HSC)，即我们骨髓中的细胞，它们会在我们的一生中产生新的血液和免疫细胞。图片来源：DrawImpacts 的 Emma Vidal

因此，作者建议，通过将一组受损蛋白质存储在一个地方，干细胞可能会创建自己的资源缓存，以便在以后真正需要它们时使用，例如受伤后或需要时再生。

“身体确实不能冒失去干细胞的风险，因此拥有这些原材料储备可以让它们更好地抵御雨天，”Signer 说。“干细胞是马拉松选手，但他们也需要在情况需要时成为世界级的短跑选手。”

当研究人员从基因上禁用 aggrephagy 通路时，干细胞开始积累聚集的蛋白质，这会损害它们的健康、寿命和再生活性。 

该团队随后发现，虽然几乎所有年轻的干细胞都有侵略体，但在衰老的某个时刻，它们几乎完全消失了。作者认为，干细胞在衰老过程中无法有效破坏错误折叠的蛋白质可能是导致其功能下降和由此产生的与年龄相关的疾病的关键因素。 

“我们的希望是，如果我们能够提高干细胞维持 aggrephagy 通路的能力，我们将在衰老过程中保持更好的干细胞适应性，并减轻血液和免疫紊乱，”Signer 说。 

作者怀疑其他类型的干细胞和神经元等长寿细胞对严格调节蛋白质稳态有类似的要求，这表明促进这种途径的治疗可能对多种器官和病理有益。

这项研究的共同作者包括：加州大学圣地亚哥分校的 Bernadette A. Chua、Connor J. Lennan、Mary Jean Sunshine、Daniela Dreifke 和 Eric J. Bennett 以及拉霍亚免疫学研究所的 Ashu Chawla。

文献：“Hematopoietic stem cells preferentially traffic misfolded proteins to aggresomes and depend on aggrephagy to maintain protein homeostasis” by Robert Signer et al. Cell Stem Cell