在人类不断寻求长生不老药的过程中,科学一直指向干细胞。越来越多的研究表明,保持干细胞健康有助于延长健康寿命,新的发现表明保持干细胞干净整洁是不可或缺的一步。
在2023年3月21日发表在《细胞干细胞》杂志上的一项研究中,加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现,血液干细胞使用一种意想不到的方法来去除其错误折叠的蛋白质,并且这种途径的活性会随着年龄的增长而退化。作者表示,加强这种专门的垃圾处理系统可以帮助预防与年龄相关的疾病。
这项研究的重点是造血干细胞,即我们骨髓中的细胞,在我们的一生中产生新的血液和免疫细胞。当他们的功能减弱或丧失时,会导致血液和免疫紊乱,如贫血、凝血和癌症。
“干细胞是长期存在的,”资深研究作者、加州大学圣地亚哥医学院副教授Robert Signer博士说。“它们对寿命的需求要求它们与体内所有短命细胞的接线方式不同。”
保持干细胞快乐的关键是维持蛋白质的稳态。先前的研究表明,包括造血干细胞在内的干细胞合成蛋白质的速度比其他细胞类型慢得多,质量优先于数量。这有助于他们在这个过程中减少错误,因为如果允许错误折叠的蛋白质堆积,就会对细胞产生毒性。
尽管如此,一些错误或蛋白质损伤是不可避免的,因此研究人员开始了解干细胞如何确保这些蛋白质被正确丢弃。
在大多数细胞中,受损或错误折叠的蛋白质会被单独标记以供处理。然后,一种名为蛋白酶体的可移动蛋白质破坏者找到标记的蛋白质,并将其分解为原始氨基酸成分。但在这项新的研究中,研究人员发现HSC中的蛋白酶体活性特别低。这让研究小组感到困惑:如果去除受损的蛋白质对干细胞如此重要,为什么蛋白酶体的活性会降低?
加州大学圣地亚哥医学院副教授、博士Robert Signer说:“我们希望,如果我们能够提高干细胞维持聚集蛋白通路的能力,我们将在衰老过程中保持更好的干细胞适应性,并缓解血液和免疫障碍。”
通过随后的一系列实验,研究小组发现HSC使用的是完全不同的系统。在这里,受损和错误折叠的蛋白质被收集并运输到称为聚集体的簇中。一旦聚集在一个位置,它们就可以被溶酶体(一种含有消化酶的细胞器)集体破坏,这一过程被称为聚集。
Signer说:“这里非常不寻常的是,这种途径被认为只是作为一种极端的应激反应触发的,但它实际上是干细胞使用的正常生理途径。”。“这强调了干细胞预防压力以保持健康和寿命的重要性。”
那么,为什么会有这种不同的系统呢?蛋白酶体方法的一个主要优点是它可以立即分解蛋白质,产生氨基酸,细胞可以重复使用这些氨基酸来构建新的蛋白质。但是干细胞对构建新的蛋白质不太感兴趣。因此,作者建议,通过将受损蛋白质的集合存储在一个地方,干细胞可能会创建自己的资源缓存,这些资源可以在以后实际需要时使用,例如在受伤后或是再生的时候。
Signer说:“人体真的不能冒失去干细胞的风险,所以有了这些原材料储备,它们就可以更好地抵御雨天。”。“干细胞是马拉松运动员,但在情况需要时,他们也需要成为世界级的短跑运动员。”
当研究人员从基因上禁用聚集蛋白通路时,干细胞开始积累聚集蛋白,这损害了它们的适应性、寿命和再生活性。
研究小组随后发现,虽然几乎所有年轻的干细胞都有聚集性,但在衰老的某个阶段,它们几乎完全消失了。作者认为,干细胞在衰老过程中无法有效地破坏错误折叠的蛋白质,这可能是导致其功能下降和由此导致的年龄相关疾病的关键因素。
Signer说:“我们希望,如果我们能够提高干细胞维持聚集蛋白通路的能力,我们将在衰老过程中保持更好的干细胞适应性,并缓解血液和免疫障碍。”。
作者怀疑,其他类型的干细胞和神经元等长寿细胞对严格调节蛋白质稳态有类似的要求,这表明促进这一途径的疗法可能对多种器官和病理有益。
这项研究的合著者包括:加州大学圣地亚哥分校的Bernadette A.Chua、Connor J.Lennan、Mary Jean Sunshine、Daniela Dreifke和Eric J.Bennett,以及拉霍亚免疫学研究所的Ashu Chawla。
这项研究的部分资金来源于美国国立卫生研究院(R01 DK116951、R01 DK124775、U01 CA267031、P30 CA023100)、血液癌症发现资助计划(8025-20)、白血病和淋巴瘤学会、美国癌症学会(CSCC-RSG-23-994830-01-CSCC)、癌症研究马克基金会和保罗·艾伦前沿小组。
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